BYFAVO 20 mg, poudre pour solution injectable, boîte de 10 flacons de 20 mg

Le rémimazolam est indiqué chez l'adulte pour la sédation procédurale.

Hypersensibilité à la substance active, à d'autres benzodiazépines ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.
Myasthénie grave non équilibrée.

Réactions indésirables cardiorespiratoires

Des effets indésirables cardiorespiratoires ont été signalées lors de l'utilisation du rémimazolam, notamment une dépression respiratoire, une bradycardie et de l'hypotension. L'administration de rémimazolam peut être associée à une augmentation transitoire du rythme cardiaque (10 à 20 battements par minute), commençant dès 30 secondes après le début de l'administration de la dose (correspondant à la concentration maximale de rémimazolam) et se résolvant environ 30 minutes après la fin de l'administration. Cette augmentation de la fréquence cardiaque coïncide avec une diminution de la tension artérielle et elle peut modifier la correction de l'intervalle QT pour la fréquence cardiaque, se traduisant par un léger allongement de l'intervalle QTcF dans les premières minutes suivant l'administration.
Une attention particulière est requise pour les patients âgés (≥ 65 ans), pour les patients présentant une insuffisance respiratoire et/ou cardiaque ou pour les patients dont l'état général est dégradé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Prise concomitante d'opioïdes

L'utilisation concomitante de rémimazolam et d'opioïdes peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma et le décès. Chez les patients utilisant des opioïdes à long terme, la prudence est recommandée; une atténuation de ces effets ne doit pas être présumée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Prise concomitante d'alcool / Dépresseurs du SNC

L'utilisation concomitante de rémimazolam et d'alcool et/ou de dépresseurs du SNC doit être évitée. Il convient d'éviter de consommer de l'alcool pendant les 24 heures précédant l'administration de rémimazolam. Une telle utilisation concomitante est susceptible d'accroître les effets cliniques du rémimazolam, pouvant comporter une sédation sévère ou une dépression respiratoire cliniquement significative (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Utilisation chronique de dépresseurs du SNC

Les patients recevant un traitement chronique par benzodiazépines (indiqué par exemple en cas d'insomnie ou de troubles anxieux) peuvent développer une tolérance aux effets sédatifs du rémimazolam. Par conséquent, une dose cumulée de rémimazolam plus élevée peut être nécessaire pour obtenir le niveau de sédation souhaité. Il est recommandé de suivre le schéma de titration de la rubrique Posologie et mode d'administration et d'augmenter la dose en fonction de la réponse du patient à la sédation, jusqu'à ce que la profondeur de sédation souhaitée soit atteinte (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Surveillance

Le rémimazolam ne doit être administré que par des professionnels de la santé expérimentés en matière de sédation et qui ne participent pas au déroulement de l'intervention, dans un cadre entièrement équipé pour la surveillance et le soutien des fonctions respiratoires et cardiovasculaires. Le personnel chargé de son administration doit être formé de manière adéquate à la reconnaissance et à la prise en charge des réactions indésirables attendues, y compris la réanimation respiratoire et cardiaque (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant et après l'intervention pour vérifier les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. Le médecin doit également connaître le temps qui a été nécessaire aux patients dans les essais cliniques pour se rétablir des effets du rémimazolam et de l'opioïde concomitant (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), tout en étant conscient du fait que ce délai peut varier d'un patient à l'autre. Les patients doivent faire l'objet d'un suivi étroit jusqu'à ce que le professionnel de santé les juge suffisamment rétablis.

Amnésie

Le rémimazolam peut entraîner une amnésie antérograde. Une amnésie, si elle est prolongée, peut présenter des problèmes chez les patients ambulatoires, dont la sortie est prévue à la suite d'une intervention. Après avoir reçu du rémimazolam, les patients doivent être évalués et autorisés à quitter l'hôpital ou le cabinet de consultation par leur médecin, uniquement avec les conseils et le soutien appropriés.

Insuffisance hépatique

Les effets cliniques peuvent être plus prononcés et plus longs chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère en raison d'une clairance réduite (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Une attention particulière doit être accordée lors de l'administration des doses de titration (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Ces patients peuvent être plus sensibles à une dépression respiratoire (voir rubrique Effets indésirables).

Myasthénie grave

Des précautions particulières doivent être prises lors de l'administration de rémimazolam à un patient atteint de myasthénie grave (voir rubrique Contre-indications).

Usage abusif et dépendance physique

Le rémimazolam présente un potentiel d'abus et de dépendance. Ceci doit être pris en compte lors de la prescription ou de l'administration de rémimazolam en cas de présence d'un risque accru de mésusage ou d'abus.

Excipients

Dextran
Ce médicament contient 79,13 mg de dextran 40 pour injection dans chaque flacon. Les dextrans peuvent provoquer des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes chez certains patients.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients recevant du rémimazolam par voie intraveineuse sont l'hypotension (37,2 %), la dépression respiratoire (13,1 %) et la bradycardie (6,8 %). Des précautions de sécurité doivent être prises pour prendre en charge la survenue de ces effets indésirables dans la pratique clinique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables associés au rémimazolam administré par voie intraveineuse observés lors d'essais cliniques contrôlés dans le cadre d'une sédation procédurale et pendant le suivi post-AMM sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous conformément à la classification des systèmes d'organes et à la fréquence du dictionnaire MedDRA. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (de ≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables

Description d'effets indésirables sélectionnés

Les effets indésirables signalés que sont l'hypotension, la dépression respiratoire et la bradycardie représentent des concepts médicaux qui englobent un groupe d'événements (voir les notes de bas de page 1 à 3 figurant sous le tableau 2); l'incidence de ceux signalés chez au moins 1 % des patients ayant reçu du rémimazolam est présentée dans le tableau 3 ci-dessous par niveau de gravité:

Tableau 3 : Effets indésirables sélectionnés

Autres populations particulières

Personnes âgées et/ou patients présentant un score ASA de III-IV
Dans les essais contrôlés portant sur la sédation lors de procédures à visée diagnostique , les patients âgés de 65 ans ou plus présentaient une fréquence plus élevée d'événements regroupés sous les termes d'hypotension (47,0 % contre 33,3 %) et de dépression respiratoire (22,8 % contre 9,0 %) que les patients âgés de moins de 65 ans. Les patients ayant un score ASA de III ou IV ont également présenté des fréquences plus élevées d'hypotension (43,6 % contre 35,6 %) et de dépression respiratoire (17,6 % contre 11,8 %) que les patients présentant un score ASA de I ou II. L'âge plus avancé et un score ASA plus élevé n'étaient pas associés à une fréquence plus élevée de bradycardie. Voir également les rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Patients présentant une insuffisance hépatique
Une dépression respiratoire (hypoxie/saturation en oxygène diminuée) a été signalée chez 2 des 8 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée, et chez un des 3 sujets présentant une insuffisance hépatique sévère, inclus dans un essai spécifique évaluant les effets du rémimazolam sur l'insuffisance hépatique. Voir également rubrique Posologie et mode d'administration.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté par le biais du système national de déclaration figurant àl'annexe V.

SURVEILLANCE des fonctions respiratoire et cardiaque en permanence durant l'intervention.
Pendant et après l'intervention, VERIFIER les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation.
ALLAITEMENT : Si l'administration de rémimazolam est nécessaire, il est conseillé d'interrompre l'allaitement pendant les 24 heures qui suivent l'administration.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou des données limitées (moins de 300 grossesses) concernant l'utilisation du rémimazolam chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects en matière de toxicité pour la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique.). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Byfavo pendant la grossesse.

Allaitement

On ignore si le rémimazolam et son principal métabolite (CNS7054) sont excrétés dans le lait maternel humain. Chez les animaux, les données toxicologiques disponibles ont mis en évidence l'excrétion de rémimazolam et de CNS7054 dans le lait (pour obtenir des détails, voir rubrique Données de sécurité préclinique). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu; par conséquent, l'administration de rémimazolam aux femmes allaitantes doit être évitée. Si l'administration de rémimazolam est nécessaire, il est conseillé d'interrompre l'allaitement pendant les 24 heures qui suivent l'administration.

Fertilité

Il n'y pas de données humaines disponibles concernant les effets du rémimazolam sur la fertilité. Les études menées sur des animaux n'ont montré aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité associés au traitement par le rémimazolam (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques

Le rémimazolam est métabolisé par la carboxylestérase [CES] de type 1A. Aucune étude d'interaction médicamenteuse in vivo n'a été menée. Les données in vitro sont résumées dans la rubrique Propriétés pharmacocinétiques.

Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques

Augmentation de la sédation associée aux dépresseurs du SNC et aux opioïdes
L'administration concomitante de rémimazolam avec des opioïdes et des dépresseurs du SNC, y compris l'alcool, est susceptible d'entraîner une sédation et une dépression cardiorespiratoire accrues. Les substances concernées comprennent notamment les opioïdes (utilisés en tant qu'analgésiques, antitussifs ou traitements de substitution), les antipsychotiques, les autres benzodiazépines (utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques), les barbituriques, le propofol, la kétamine, l'étomidate; les antidépresseurs sédatifs, les antihistaminiques H1 non récents et les médicaments antihypertenseurs d'action centrale.

L'utilisation concomitante de rémimazolam et d'opioïdes peut entraîner une sédation profonde et une dépression respiratoire. Les patients doivent être surveillés pour vérifier l'absence de dépression respiratoire et la profondeur de la sédation (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

La consommation d'alcool doit être évitée pendant les 24 heures qui précèdent l'administration de rémimazolam car elle peut sensiblement renforcer l'effet sédatif du rémimazolam (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Le rémimazolam ne doit être administré que par des professionnels de la santé expérimentés dans la sédation. Le patient doit être surveillé tout au long de l'intervention par un autre professionnel de la santé qui n'est pas impliqué dans le déroulement de l'intervention et dont la seule tâche consiste à surveiller le patient. Ce personnel doit être formé à la détection et à la prise en charge de l'obstruction des voies respiratoires, de l'hypoventilation et de l'apnée, y compris le maintien de la perméabilité des voies respiratoires, la ventilation de soutien et la réanimation cardiovasculaire. Les fonctions respiratoire et cardiaque du patient doivent être surveillées en permanence. Des médicaments de réanimation et des équipements adaptés à l'âge et à la taille pour rétablir la perméabilité des voies respiratoires et la ventilation par sac/valve/masque doivent être immédiatement disponibles. Un antagoniste de la sédation induite par les benzodiazépines (flumazénil) doit être immédiatement disponible à l'utilisation.

Posologie

La posologie de rémimazolam doit être ajustée individuellement par titration jusqu'à obtention d'une dose efficace permettant d'assurer le niveau de sédation souhaité et de minimiser les effets indésirables (voir tableau 1). Des doses supplémentaires peuvent être administrées si nécessaire pour induire ou maintenir le niveau de sédation souhaité. Il convient de compter au moins 2 minutes avant l'administration de toute dose supplémentaire afin d'évaluer pleinement l'effet sédatif. Si l'administration de 5 doses de rémimazolam en 15 minutes n'induit pas le niveau de sédation souhaité, il convient d'envisager un sédatif supplémentaire ou d'en utiliser un autre. Le rémimazolam est associé à une sédation de début rapide et de courte durée. Lors des essais cliniques, le pic de sédation est survenu 3-3,5 minutes après le bolus initial et les patients ont retrouvé un état d'éveil complet 12-14 minutes après la dernière dose de rémimazolam.

L'utilisation des médicaments opioïdes administrés en association au rémimazolam augmentent son effet sédatif et diminuent la réponse ventilatoire à la stimulation du CO2 (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Tableau 1: Recommandations posologiques chez l'adulte*

Populations particulières

Personnes âgées, patients avec un statut physique évalué selon la classification de la Société américaine des anesthésistes (American Society of Anesthesiologists Physical Status, ASA-PS) de III ou IV et patients dont le poids corporel est inférieur à 50 kg
Les patients âgés et les patients présentant un score ASA de III ou IV peuvent être plus sensibles aux effets des sédatifs. Avant l'administration de rémimazolam, une évaluation minutieuse de l'état général des patients âgés de 65 ans ou plus et/ou présentant un score ASA de III ou IV, en particulier ceux de faible poids corporel (<50 kg), est par conséquent particulièrement pertinente lorsqu'il s'agit de décider d'ajustements posologiques individualisés pour ces patients (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire, quel que soit le degré d'insuffisance rénale (y compris chez les patients dont le débit de filtration glomérulaire [DFG] est inférieur à 15 ml/min).

Insuffisance hépatique
L'enzyme de métabolisation (carboxylestérase-1 [CES-1]) du rémimazolam est principalement située dans le foie et la clairance du rémimazolam est proportionnellement affectée en fonction du stade d'insuffisance hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (scores de Child-Pugh 5 et 6) ou modérée (scores de Child-Pugh 7 à 9). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (scores de Child-Pugh de 10 à 15; données obtenues auprès de 3 sujets seulement lors des essais cliniques), les effets cliniques peuvent être plus marqués et durer plus longtemps que chez les sujets sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire, mais une attention particulière est recommandée lors de l'administration des doses de titration et le rémimazolam doit être augmenté de façon très progressive jusqu'à obtenir un effet chez ces patients (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du rémimazolam chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Le rémimazolam est administré par voie intraveineuse. Le rémimazolam doit être reconstitué avant utilisation avec une solution injectable de chlorure de sodium (0,9 %).

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration et pour l'administration avec d'autres liquides, voir la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

Flacons avant ouverture

4 ans

Stabilité en cours d'utilisation, après reconstitution

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 20 °C et 25 °C.

D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture/reconstitution/dilution prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Conserver les flacons dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

Les incompatibilités entre Byfavo et les solutions co-administrées peuvent entraîner une précipitation ou une turbidité qui peut aboutir à l'occlusion du site d'accès vasculaire. Byfavo est incompatible avec la solution de Ringer lactate (aussi connue sous le nom de solution de composé de lactate de sodium ou solution d'Hartmann), la solution de Ringer acétate et la solution de Ringer bicarbonate pour perfusion et d'autres solutions alcalines puisque la solubilité du produit est faible à un pH supérieur ou égal à 4.

Ce médicament ne doit pas être mélangé ou co-administré dans la même ligne de perfusion avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Symptômes

Les symptômes attendus d'un surdosage de rémimazolam consistent en une augmentation de ses effets pharmacologiques, pouvant se présenter sous la forme d'un ou plusieurs des signes et symptômes suivants: sensations vertigineuses, confusion, endormissement, vision trouble ou nystagmus, agitation, faiblesse, hypotension, bradycardie, dépression respiratoire et coma.

Prise en charge du surdosage

Les signes vitaux du patient doivent être surveillés et des mesures de soutien doivent être mises en place en fonction de l'état clinique du patient, notamment en sécurisant les voies respiratoires, en assurant une ventilation adéquate et en établissant un accès intraveineux adéquat. Les patients peuvent avoir besoin, en particulier, d'un traitement symptomatique des effets cardiorespiratoires ou des effets sur le système nerveux central.
Le flumazénil, un antagoniste spécifique des récepteurs des benzodiazépines, est indiqué pour la réversion complète ou partielle des effets sédatifs des benzodiazépines et peut être utilisé dans les situations où un surdosage de rémimazolam est connu ou suspecté.
Le flumazénil est destiné à être utilisé en complément de la prise en charge adéquate du surdosage de benzodiazépine, pas en remplacement de celle-ci. Le flumazénil neutralisera uniquement les effets induits par les benzodiazépines; il ne permettra pas de neutraliser les effets d'autres médicaments concomitants, par exemple ceux des opioïdes.
Les patients traités par le flumazénil doivent faire l'objet d'un suivi pendant une période suffisamment longue après le traitement afin de déceler l'éventuelle réapparition d'une sédation, d'une dépression respiratoire et d'autres effets résiduels des benzodiazépines. Cependant, la demi-vie d'élimination du flumazénil étant approximativement identique à celle du rémimazolam, le risque de resédation après l'administration de flumazénil est faible.

Classe pharmacothérapeutique: Psycholeptiques, hypnotiques et sédatifs, code ATC: N05CD14.

Mécanisme d'action

Le rémimazolam est un sédatif de type benzodiazépine à action ultra-courte. Les effets du rémimazolam sur le SNC dépendent de la dose administrée par voie intraveineuse et de la présence ou non d'autres médicaments. Le rémimazolam se lie aux sites benzodiazépine des récepteurs de l'acide gamma-aminobutyrique de type A [GABA_A] avec une affinité élevée, tandis que son métabolite, l'acide carboxylique (CNS7054), présente une affinité environ 300 fois plus faible pour ces récepteurs. Le rémimazolam ne présente pas de sélectivité claire aux sous-types de récepteur GABA _A.

Effets pharmacodynamiques

L'effet pharmacodynamique primaire du rémimazolam est la sédation.
Une sédation a été observée dès l'administration de doses de 0,05 à 0,075 mg/kg en bolus unique chez de jeunes adultes sains, avec un début de sédation commençant une à 2 minutes après l'administration.
L'induction d'une sédation légère à modérée est associée à des taux plasmatiques d'environ 0,2 µg/ml.
Une perte de conscience est observée à des doses de 0,1 mg/kg (personnes âgées) ou 0,2 mg/kg (jeunes adultes sains) et associée à des concentrations plasmatiques d'environ 0,65 µg/ml. La profondeur, la durée et la récupération après sédation sont dose-dépendantes. L'état d'éveil complet pour 0,075 mg/kg de rémimazolam était observé après 10 minutes.

Le rémimazolam peut entraîner une amnésie antérograde après l'administration, qui empêche les patients de se souvenir des événements survenus pendant l'intervention. Les données du questionnaire Brice concernant 743 patients traités par rémimazolam, évalués 10 minutes après que le patient soit totalement éveillé et un jour après l'intervention, montrent que 76 % des patients n'avaient aucun souvenir de l'intervention.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité du rémimazolam a été basée sur les données de deux études pivot CNS7056-006 et CNS7056-008 chez des patients adultes (âgés de 18 à 95 ans) présentant un score ASA de I à III et qui devaient subir, respectivement, une coloscopie ou une bronchoscopie. La base de données relative à la sécurité du rémimazolam comprenait en outre un essai spécifique de sécurité et d'efficacité mené auprès de patients présentant un score ASA de III/IV, CNS7056-015.

Les essais CNS7056-006 et CNS7056-008 sont deux essais cliniques randomisés de phase 3, réalisés en double aveugle, contrôlés versus placebo et comparateur actif, menés chez des patients adultes subissant respectivement une coloscopie et une bronchoscopie. Tous les patients ont reçu du fentanyl pour l'analgésie avant et pendant l'intervention (50 ou 75 µg ou une dose réduite pour les patients âgés/affaiblis et des doses supplémentaires de 25 µg à au moins 5 minutes d'intervalle, selon les besoins, mais ne dépassant pas 200 µg). Les patients ont été randomisés pour recevoir du rémimazolam, du midazolam dosé selon la posologie locale approuvée aux États-Unis, ou un placebo avec une dose de midazolam d'urgence à la discrétion de l'investigateur.
Les groupes sous rémimazolam et placebo étaient en double aveugle, tandis que le bras midazolam était en ouvert, en raison des différences de schéma posologique pour le midazolam. Après un prétraitement par fentanyl destiné à garantir une analgésie, les patients ont reçu une dose initiale de 5,0 mg (2 ml) de rémimazolam ou un placebo correspondant sur une minute ou 1,75 mg de midazolam sur 2 minutes (ou 1,0 mg de midazolam pour les patients âgés de 60 ans ou plus, affaiblis ou atteints de maladies chroniques). Pour les bras rémimazolam et placebo, des doses supplémentaires de 2,5 mg (1 ml) à au moins 2 minutes d'intervalle ont été autorisées jusqu'à obtention d'une sédation adéquate, et si nécessaire pour la maintenir. Pour le midazolam, des doses supplémentaires de 1,0 mg sur 2 minutes avec un intervalle de 2 minutes entre les doses (ou 0,5 mg pour les patients âgés de plus de 60 ans, affaiblis ou souffrant d'une maladie chronique) ont été autorisées pour obtenir et maintenir une sédation adéquate.

Le nombre de doses complémentaires et les doses totales de rémimazolam, de midazolam d'urgence et de fentanyl administrées sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4 : Nombre de doses complémentaires et doses totales de rémimazolam, de midazolam d'urgence et de fentanyl dans les essais cliniques de phase 3 avec le rémimazolam administré par voie intraveineuse (Ensemble de sécurité)

Le critère principal, à savoir le succès de l'intervention, a été défini comme la satisfaction de tous les critères suivants:

• Achèvement de la procédure de coloscopie/bronchoscopie, ET
• Aucun besoin de sédatif d'urgence, ET
• Pas besoin de plus de 5 doses du médicament étudié dans une période de 15 minutes (pour le midazolam: pas besoin de plus de 3 doses dans une période de 12 minutes).

Des taux de réussite statistiquement nettement plus élevés ont été observés pour la différence entre le rémimazolam et le placebo (p<0,0001; tableau 5 et tableau 6). Les comparaisons entre le rémimazolam et le midazolam sont descriptives et aucun test statistique n'a été effectué. Dans l'essai clinique spécifique de sécurité et d'efficacité mené chez des patients présentant un score ASA de III/IV, CNS7056-015, des résultats similaires ont été observés, le taux de réussite de l'intervention étant de 27/32 (84,4 %) pour le rémimazolam, et de 0 % pour le placebo.

Tableau 5 : Taux de réussite de l'intervention dans les essais cliniques de phase 3 avec le rémimazolam administré par voie intraveineuse pour une durée d'intervention inférieure à 30 minutes (ensemble en intention de traiter)

Tableau 6 : Taux de réussite de l'intervention dans les essais cliniques de phase 3 avec du rémimazolam administré par voie intraveineuse pendant une durée d'intervention ≥ 30 minutes (ensemble en intention de traiter)

Le profil de délai d'action et de récupération du rémimazolam a été caractérisé par des critères d'évaluation secondaires de temps jusqu'à événement, évalués dans les deux essais de phase 3 CNS7056-006 et CNS7056-008. Le temps nécessaire pour le début de l'intervention était plus court (p<0,01) dans le groupe rémimazolam que dans le groupe placebo (midazolam d'urgence) (tableau 7). Le temps de récupération est présenté en fonction de la durée de l'intervention (tableaux 8 et 9).

Tableau 7 : Temps jusqu'au début de l'intervention dans les essais cliniques de phase 3 avec le rémimazolam administré par voie intraveineuse (ensemble en intention de traiter)

Tableau 8 : Temps jusqu'à récupération dans les essais cliniques de phase 3 avec le rémimazolam administré par voie intraveineuse pour une durée d'intervention <30 minutes (ensemble en intention de traiter)

Tableau 9 : Temps jusqu'à récupération dans les essais cliniques de phase 3 avec le rémimazolam administré par voie intraveineuse pour une durée d'intervention ≥30 minutes (ensemble en intention de traiter)

Sécurité clinique
Dans les interventions de moins de 30 minutes, l'incidence des évènements indésirables apparus sous traitement était respectivement de 80,9 %, 90,8 % et 82,3 % dans le groupe rémimazolam, midazolam et placebo. Au cours des interventions de 30 minutes ou plus, l'incidence des événements indésirables apparus sous traitement était de 87,1 % dans le groupe rémimazolam et de 100 % dans les groupes midazolam et placebo.

Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats des études menées avec Byfavo pour la sédation dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique  (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour des informations sur l'utilisation pédiatrique).

Absorption

Le rémimazolam est administré par voie intraveineuse.

Distribution

La demi-vie de distribution moyenne (t_1/2α) du rémimazolam est de 0,5 à 2 min. Son volume de distribution (Vz) est de 0,9 l/kg. Le rémimazolam et son métabolite principal (CNS7054) se lient modérément (~90 %) aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine.

Biotransformation

Le rémimazolam est un ester qui est rapidement converti en un métabolite inactif, l'acide carboxylique (CNS7054), par l'action de l'enzyme CES-1, principalement située dans le foie.

La principale voie du métabolisme du rémimazolam est la conversion en CNS7054, qui est ensuite, dans une moindre mesure, métabolisé par hydroxylation et glucuronidation. La conversion en CNS7054 est médiée par les carboxylestérases hépatiques (essentiellement de type 1A), sans contribution significative des enzymes du cytochrome P450.
Les études in vitro ont permis d'établir que le rémimazolam ou le CNS7054 n'inhibent pas les isoenzymes du cytochrome P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 et CYP2C8. Il n'y a pas d'induction des principales isoenzymes P450 inductibles 1A2, 2B6 et 3A4 chez l'être humain. Des études in vitro n'ont montré aucune influence cliniquement pertinente des inhibiteurs et substrats de la CES sur le métabolisme du rémimazolam. Le rémimazolam n'était pas un substrat significatif d'un groupe de transporteurs de médicaments à usage humain [OATP1B1, OATP1B3, BCRP et MDR1 (= glycoprotéine P)]. Il en va de même pour CNS7054, testé pour le MRP2-4. En revanche, le CNS7054 s'est avéré être un substrat de MDR1 et de BCRP. Aucune inhibition pertinente des transporteurs de médicaments à usage humain, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP ou MDR1, n'a été observée avec le rémimazolam ou le CNS7054.

Élimination

Le rémimazolam a une demi-vie d'élimination moyenne (t_1/2ß) de 7 à 11 minutes. La clairance est élevée (68 ± 12 l/h) et n'est pas liée au poids corporel. Chez les sujets sains, au moins 80 % de la dose de rémimazolam est excrétée dans l'urine sous forme de CNS7054 dans les 24 heures. Seules des traces (<0,1 %) de rémimazolam inchangé sont détectées dans les urines.

Linéarité

Une dose de rémimazolam comparée à la concentration plasmatique maximale de rémimazolam (C_max) et l'exposition totale (ASC_{0- ∞}) suggéraient une réponse proportionnelle à la dose-chez les volontaires humains dans l'intervalle de doses de 0,01 à 0,5 mg/kg.

Population particulière

Personnes âgées
L'âge n'a pas d'effet significatif sur les propriétés pharmacocinétiques du rémimazolam administré pour la sédation pour actes à visée diagnostique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du rémimazolam n'a pas été altérée chez les patients atteints d'une atteinte rénale de stade léger à terminal ne nécessitant pas de dialyse (y compris les patients avec un DFG 15 ml/min) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique
Une insuffisance grave de la fonction hépatique a entraîné une diminution de la clairance, résultant en une récupération prolongée après sédation (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Le rémimazolam a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Avant de recevoir du rémimazolam, le patient doit être averti qu'il ne doit pas conduire de véhicule ni utiliser de machine avant d'être complétement rétabli. La décision visant à autoriser le patient à rentrer chez lui ou à reprendre ses activités normales doit être prise par un médecin, sur la base des données issues des essais cliniques pivot (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Il est recommandé de fournir au patient les conseils et l'aide nécessaires lorsqu'il regagne son domicile après sa sortie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration unique et répétée et de génotoxicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
La réaction indésirable suivante n'a pas été observée lors des études cliniques, mais a été observée chez des animaux ayant reçu la solution à des concentrations similaires à celle utilisée dans la pratique clinique:
Les lésions primaires dues à une irritation mécanique de la paroi du vaisseau pendant la procédure de ponction peuvent être aggravées par des concentrations de rémimazolam supérieures à 1 à 2 mg/ml (perfusion) ou supérieures à 5 mg/ml pendant l'administration du bolus.

Reproduction et développement

Les études de toxicité pour la reproduction réalisées à la dose maximale tolérée n'ont révélé aucune influence sur la fertilité masculine ou féminine et sur les paramètres de la fonction de reproduction.
Dans des études d'embryotoxicité menées chez le rat et le lapin, même aux doses les plus élevées, qui présentaient une toxicité maternelle, seuls des effets embryotoxiques marginaux ont été observés (diminution du poids fœtal et légère augmentation de l'incidence des résorptions précoces et totales). Le rémimazolam et son principal métabolite sont excrétés dans le lait maternel des rats et des lapins.
Le principal métabolite inactif CNS7054 a été détecté dans le plasma de lapereaux non sevrés. Cependant, on ignore si le rémimazolam est transféré par le lait à la progéniture allaitée.

Consignes d'utilisation

Byfavo doit être reconstitué dans en conditions d'asepsie avant administration.
Byfavo doit être reconstitué en ajoutant 8,2 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). La solution reconstituée est limpide, incolore à jaune pâle et pratiquement exempte de particules visibles; elle contient 2,5 mg/ml de rémimazolam. La solution doit être éliminée si des particules visibles ou une décoloration sont observées. Byfavo est à usage unique seulement. Une fois ouvert, le contenu du flacon doit normalement être utilisé immédiatement (rubrique Durée de conservation). Pour les instructions d'administration, voir la rubrique Posologie et mode d'administration.

Administration avec d'autres liquides

Lorsque Byfavo est reconstitué dans du chlorure de sodium (0,9 %), la compatibilité a été démontrée avec les solutions suivantes :
Glucose à 5 % p/v en perfusion intraveineuse,
Solution pour perfusion de glucose à 20 % p/v,
Solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,45 % p/v et de glucose à 5 % p/v,
Chlorure de sodium 0,9 % p/v en perfusion intraveineuse,
Solution de Ringer (chlorure de sodium 8,6 g/l, chlorure de potassium 0,3 g/l, chlorure de calcium dihydraté 0,33 g/l)

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Poudre pour solution injectable.

Poudre de couleur blanche à blanc cassé.

Flacon en verre de type 1 doté d'un bouchon (caoutchouc bromobutyle) et d'un joint d'étanchéité (aluminium) muni d'un capuchon amovible bleu en polypropylène.

Présentation : boîte de 10 flacons

Chaque flacon contient du bésylate de rémimazolam équivalant à 20 mg de rémimazolam.
Après reconstitution, chaque ml contient 2,5 mg de rémimazolam.

Excipient à effet notoire

Chaque flacon contient 79,13 mg de dextran 40 pour injection.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Dextran 40 pour injection
Lactose monohydraté
Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)
Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)

Commercialisation de BYFAVO 20 mg, poudre pour solution injectable, boîte de 10 flacons de 20 mg (34009 5509562 0) le 06/03/2025